產(chǎn)業(yè)現(xiàn)狀&發(fā)展前景——免疫細(xì)胞

免疫治療逐漸成為醫(yī)學(xué)界研究熱點，繼2011年諾貝爾獎后，《科學(xué)》雜志將腫瘤免疫治療列為2013年十大科學(xué)突破的首位。那么免疫治療未來的發(fā)展趨勢是什么？

       2010年，美國FDA批準(zhǔn)前列腺癌免疫治療藥sipuleucel-T用于臨床，到現(xiàn)在僅僅過了四年多時間，免疫治療就已取得一系列激動人心的進(jìn)步，成為人們關(guān)注的焦點。免疫細(xì)胞由于具有治療多種癌癥的潛力，以及能產(chǎn)生比放療或化療更持久的效果，多數(shù)大型制藥公司紛紛著手免疫治療藥物研發(fā)，目前他們都擁有多個處在不同臨床試驗階段的免疫治療藥物。經(jīng)過幾十年的臨床前和臨床研究，免疫療法正迅速走向成熟，免疫治療未來發(fā)展值得關(guān)注的趨勢：

CAR-T技術(shù)日趨白熱化

近年來CAR-T免疫療法領(lǐng)域研究日趨白熱化，許多制藥巨頭都準(zhǔn)備大干一場。如諾華、輝瑞等巨頭都在這一領(lǐng)域有著自己的項目。目前已經(jīng)有十多個臨床試驗通過設(shè)計嵌合抗原受體使T細(xì)胞靶向到癌細(xì)胞的特定的抗原來治療癌癥。

CAR-T細(xì)胞的體內(nèi)輸注用于治療腫瘤不但起效快，而且有可能獲得長期的療效。特別是T細(xì)胞修飾后表達(dá)的嵌合抗原受體可以避免T細(xì)胞的免疫耐受和主要組織相容性復(fù)合體的約束。此外，細(xì)胞培養(yǎng)方法以及將基因引進(jìn)T細(xì)胞的分子和病毒學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，使得基因修飾的外周血T細(xì)胞的擴(kuò)增變得相對簡單。

免疫狀態(tài)和免疫評分（Immunoscore）進(jìn)展顯著

最新研究揭示了病人免疫狀態(tài)的對預(yù)后和預(yù)測的價值。在一系列大腸癌相關(guān)的研究中，科學(xué)家對處于腫瘤微環(huán)境中的腫瘤浸潤性淋巴細(xì)胞的數(shù)量、類型和位置進(jìn)行了全面分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)免疫狀態(tài)--在這些研究中，免疫狀態(tài)被劃分進(jìn)免疫評分（Immunoscore）--在確定臨床療效和長期治療成功率方面具有重要意義。研究表明，除了預(yù)測腫瘤復(fù)發(fā)的可能性，免疫狀態(tài)是一個非常有用的工具，可改善臨床試驗中患者分層管理，確定預(yù)測的生物標(biāo)志物--這兩者對有效的免疫治療發(fā)展都是至關(guān)重要的。

除CTLA-4之外，新的檢查點阻滯劑取得進(jìn)展

    檢查點阻滯劑能夠在不觸發(fā)自身免疫反應(yīng)的情況下誘發(fā)機(jī)體免疫系統(tǒng)識別和應(yīng)對癌癥，現(xiàn)已成為最受關(guān)注的癌癥免疫療法之一。Ipilimumab是FDA批準(zhǔn)的首個靶向免疫檢查點的藥物，它通過抑制細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）來增強(qiáng)免疫T細(xì)胞抗腫瘤的活性，用于治療晚期黑色素瘤。目前，科學(xué)家正在開展一系列臨床試驗，檢測ipilimumab在肺癌、前列腺癌和胰腺癌等更多類型癌癥治療上的有效性。

除了CTLA-4抑制劑，靶向其他的免疫檢查點如程序性死亡蛋白-1（programmed death protein-1，PD-1）及其配體PD-L1的抑制劑也取得了顯著進(jìn)展，例如百時美施貴寶的Nivolumab和默克的MK-3475。其中，Nivolumab于2014年5月被FDA授予為突破性療法認(rèn)定，它主要用于治療自體干細(xì)胞移植和brentuximab失敗的霍奇金淋巴瘤（HL）患者的治療。

聯(lián)合治療成為重點

       雖然目前的單藥治療在某些腫瘤中已取得很好的效果，但是有效率仍然較低�，F(xiàn)有研究表明，聯(lián)合使用免疫療法可能比它們單獨使用時更有效。例如，在加州大學(xué)舊金山分校進(jìn)行的一項臨床試驗研究了聯(lián)合施用sipileucel-T和CTLA-4檢查點阻滯劑的功效，另一些研究試驗了對黑色素瘤患者進(jìn)行PD-1和CTLA-4抑制劑聯(lián)合治療，結(jié)果證明，它們在相當(dāng)多的患者身上表現(xiàn)出了積極的結(jié)果。這種將不同類型的療法組合到一起，可能會產(chǎn)生強(qiáng)大的治療手段，而我們現(xiàn)在所見的，只是冰山一角。展望未來，對免疫反應(yīng)更全面的認(rèn)識和對預(yù)測治療成功性的生物標(biāo)志物更好的識別，是聯(lián)合治療安全和有效發(fā)展的關(guān)鍵。

預(yù)后和預(yù)測生物標(biāo)記物比以往任何時候都關(guān)鍵     

除了靶向PD-1 和 PD-L1的有效療法，發(fā)表于2014年美國癌癥研究協(xié)會年會的研究顯示了使用PD-L1作為黑色素瘤和非小細(xì)胞癌患者預(yù)后標(biāo)志物的有效性。此前多項研究表明，PD-L1在多種腫瘤中均過量表達(dá)，它與患者臨床病理特征及預(yù)后緊密相關(guān)，成為腫瘤檢出和預(yù)后判斷的新的生物學(xué)指標(biāo)。使用PD-L1來評估治療反應(yīng)已成為免疫治療領(lǐng)域的一大趨勢，它可以顯著改善患者分層，推進(jìn)臨床試驗的整體成功，驅(qū)動臨床治療的發(fā)展。

總之，這些趨勢從一定程度上揭示了為什么近年來免疫療法的發(fā)展讓人感到樂觀。然而，腫瘤免疫療法的未來取決于科學(xué)家對癌癥和患者自身免疫系統(tǒng)之間相互作用的更精確的理解。例如，研究者正在努力弄清楚為什么一些患者對特定類型的免疫療法有反應(yīng)，而對其他類型的療法沒有反應(yīng)�？茖W(xué)家需要有更好的數(shù)據(jù)、更先進(jìn)的數(shù)據(jù)分析技術(shù)，做出更好的決策，使得臨床研究的每一個階段都產(chǎn)生成功的結(jié)果。

盡管挑戰(zhàn)依然存在，我們可以清晰地看到，癌癥免疫療法已逐漸走向臨床。展望未來，能夠提供生物組織大數(shù)據(jù)分析的適當(dāng)工具將確保免疫療法真正革新癌癥治療和實現(xiàn)個性化醫(yī)療。

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